Vaccinatie tegen Q-koorts (2024)

Immuniteitsmechanismen

De veroorzaker van Q-koorts, de bacterieCoxiella burnetii, komt in verschillende vormen voor. (1)Beschreven zijn de smallcellvarianten (SCV), de infectieuze vormdie ongunstige omstandigheden zoals droogte en hitte kan overleven,en de largecellvarianten (LCV) die metabolisch actief zijn.Daarnaast zijn er virulente fase I-stammen , die uit geïnfecteerdemensen of dieren geïsoleerd kunnen worden, en de fase II-vorm diekan ontstaan bij in vitro passage in cellijnen of kippeneieren. Defase II-bacteriën zijn geattenueerd en niet goed meer in staat totinfectie van een immunocompetente gastheer. Het enige verschiltussen deze fase I- en II-bacteriën is de structuur van hetlipopolysaccharide (LPS). In fase II mist LPS de O-antigenketen.(2) Vaccinatie met door formaline geïnactiveerde fase I-bacteriënis 100-300 keer effectiever dan vaccinatie met fase II-bacteriën.Het belang van het O-antigengedeelte van LPS bij de beschermingwordt hiermee aangetoond. Vaccinatie van muizen met gezuiverd faseI-LPS is beschermend, maar vaccinatie met fase-II-LPS is dat niet.(3) Het precieze beschermende mechanisme is nog onduidelijk,aangezien passieve bescherming door antilichamen tegen LPS mogelijkis, maar alleen als er functionele T-cellen aanwezig zijn in deontvangende dieren. (4)

Verschillende studies suggereren datzowel humorale als cellulaire afweer van belang is voor beschermingtegen C.burnetii-infectie. Abinanti en Marmion (5) lietenzien dat mengsels van antilichamen en C.burnetii-bacteriën niet langer infectieus waren in eendiermodel. Verschillende in vitro studies hebben aangetoond datincubatie met immuunsera de bacteriën meer gevoelig maakt voorphagocytose en killing door neutrofielen en monocyten/macrophagen.(Review in 4) Dit ondersteunt het idee dat humorale immuniteitbelangrijk is voor de specifieke afweer tegen
C. burnetii-infectie. Echter, voorbehandeling metimmuunsera had geen effect in T-celdeficiënte muizen, wat weeraantoont dat T-cell mediated immunity ook een kritische rol speelt.(6) Huidige kennis suggereert dan ook dat een effectief vaccin eenlangdurende humorale en cellulaire immuunrespons zal moeteninduceren, waarbij interferon-γ een belangrijke rol speelt. (7)

Beschikbare vaccins

Momenteel is er geen algemeenverkrijgbaar Q-koortsvaccin voor humaan gebruik. (Voor reviews zie7-8) Door Commonwealth Serum Laboratories (CSL) in Australië is eenvaccin ontwikkeld (Q-VAX) dat alleen lokaal wordt gebruikt voorrisicogroepen, en niet is geregistreerd buiten Australië. Eenvergelijkbaar vaccin wordt gebruikt in de Verenigde Staten alsInvestigational New Drug bij het Amerikaanse leger. Beide vaccinsbestaan uit formaline-geinactiveerde C. burnetii-wholecells. In Australische studies was Q-VAX 100% effectief in hetvoorkomen van klinische Q-koorts in personen met een beroepsmatigrisico, (9-10) na 1 dosis en met een beschermingsduur van >5jaar. Dit waren echter beperkte studies die geen goede bepaling vanvaccin effectiviteit mogelijk maakten. Q-VAX heeft serieuzeveiligheidsproblemen, aangezien het ernstige delayed-typehypersensitivity reacties kan geven in personen met eerdereinfectie door C. burnetii. Dit kan de vorm aannemen vanlokale ontsteking en absces vorming. Hierdoor is het noodzakelijkom voor vaccinatie te screenen op reeds aanwezige immuniteit.Daarbij wordt gekeken naar een cellulaire immuniteitsreactie op eenintradermale injectie van een verdunde vaccinsuspensie, en tevensnaar antistoffen tegen C. burnetii. Deze tests duren circa1 week. Ook na deze testen wordt nog significante reactogeniciteitgevonden in 10-18% van gevaccineerden. Andere problemen van dezevaccins zijn de beperkte beschikbaarheid, de algehele moeilijkheidom registratie te verkrijgen voor slecht gedefiniëerdewhole-cellvaccins, en de praktische problemen bij vaccinproductiemet een zeer infectieus en resistent BSL biosafety level (biosafety level) 3-pathogeen dat niet incelvrije media kan worden gekweekt.

Voor de veterinaire markt zijn 2 vaccinsbeschikbaar: Coxevac (geproduceerd door CEVA) en Chlamyvax FQ(geproduceerd door Merial). Coxevac bestaat uit geinactiveerde faseI-bacteriën en geeft bescherming aan niet-geinfecteerde dieren(schapen en geiten) maar werkt niet in zwangere dieren. Het issuperieur aan Chlamyvax, wat bestaat uit fase II-geïnactiveerdebacteriën. In Nederland is Coxevac gebruikt voor het vaccineren vangeiten.

Nieuwe vaccins

Wat betreft de reactogeniciteit kan nogopgemerkt worden dat dit een inherente eigenschap is vanwholecellvaccins (bijvoorbeeld ook bij de oudere kinkhoestvaccins),waarin immers veel verschillende activatoren van de aspecifiekeimmuniteit zitten. Ter verbetering is extractie metchloroform-methanol geprobeerd, waarbij zowel de geëxtraheerdefractie (CME) als het residu (CMR Carcinogene, mutagene en reprotoxische stoffen (Carcinogene, mutagene en reprotoxische stoffen)) de meeste reactogeniciteithadden verloren. De CMR-fractie bevat het fase I-LPS en isbeschermend, terwijl de CME-fractie geen LPS heeft en ook nietbeschermend is. (11-12) De CMR-antigenfractie is ook beschermendgebleken in schapen en geiten, en heeft in fase 1-klinische trialseen verbeterd veiligheidsprofiel laten zien ten opzichte van eenwholecellvaccin in de mens.

Andere vaccinbenaderingen die nog genoemdmoeten worden zijn: (a) een levend geattenueerd vaccin afgeleid vanfase II-organismen wat in de voormalige Soviet-Unie is onderzocht,maar waar ernstige bedenkingen tegen zijn wat betreft de veiligheidaangezien de stam kon persisteren in proefdieren, (b) verschillendegezuiverde eiwitten uit C. burnetii, wat wel enigebescherming geeft maar mogelijk veroorzaakt door nog aanwezig LPS(13), en (c) gezuiverde recombinanteiwitten na expressie in CMR Carcinogene, mutagene en reprotoxische stoffen (Carcinogene, mutagene en reprotoxische stoffen), waarmee tot op heden geen overtuigende bescherming inproefdiermodellen is aangetoond [14]. Echter, de beschikbaarheidvan 5 verschillende complete C. burnetii-genoomsequentiesmaakt een verdere exploratie van deze benadering opportuun [15]. Dehuidige kennis van C. burnetii-biologie en-immuniteitwijzen op fase I-LPS als een goede kandidaat voor een subunitvaccin. Om dit in handen te krijgen op een manier die vaccinontwikkeling praktisch haalbaar gaat maken is expressie in eenmakkelijker te hanteren micro-organisme een goede maar technischgecompliceerde mogelijkheid die momenteel op het Nederlands VaccinInstituut wordt onderzocht.

P.A. van der Ley, Unit Onderzoek en Ontwikkeling,Nederlands Vaccin Instituut, Bilthoven
E-mail: peter.van.der.ley@nvi-vaccin.nl

Literatuur

1. Madariaga MG, Rezai K, Trenholme GM and Weinstein RA. 2003. Qfever: a biological weapon in your backyard. Lancet Infect. Dis. 3:709-721.
2. Hoover TA, Culp DW, Vodkin MH, Williams JC and Thompson HA.2002. Chromosomal DNA deoxyribonucleic acid (deoxyribonucleic acid) deletions explain phenotypic characteristicsof two antigenic variants, phase II and RSA 514 [Crazy], of theCoxiella burnetii Nine Mile strain. Infect.Immun. 70:6726-6733.
3. Zhang G, Russell-Lodrigue KE, Andoh M, Zhang Y, Hendrix LR andSamuel JE. 2007. Mechanisms of vaccine-induced protective immunityagainst Coxiella burnetii infection in BALB/c mice. J.Immunol. 179:8372-8380.
4. Shannon JG and Heinzen RA. 2009. Adaptive immunity to theobligate intracellular pathogen Coxiella burnetii. Immunol. Res.43: 138-148.
5. Abinanti FR and Marmion BP Britse Farmacopee (Britse Farmacopee). 1957. Protective or neutralizingantibody in Q fever. Am J Hyg. 66:173-95.
6. Humphres RC and Hinrichs DJ. 1981. Role of antibody in Coxiellaburnetii infection.Infect Immun. 31:641-5.
7. Zhang G and Samuel JE. 2004. Vaccines against Coxiellainfection. Expert Rev. Vaccines 3: 577-584.
8. Waag DM dystrophia myotonica (dystrophia myotonica). 2007. Coxiella burnetii: host and bacterial responsesto infection. Vaccine 25: 7288-7295.
9. Marmion BP, Ormsbee RA, Kyrkou M, Wright J, Worswick D, CameronS, Esterman A, Feery B, Collins W. 1984. Vaccine prophylaxis ofabattoir-associated Q fever. Lancet. 22:1411-4.
10. Ackland JR, Worswick DA, Marmion BP. 1994. Vaccine prophylaxisof Q fever. A follow-up study of the efficacy of Q-Vax [CSL]1985-1990. Med.J.Aust. 160, 704-708.
11. Waag, D.M., England, M.J., Tammariello, R.F., Byrne, W.R.,Gibbs, P., Banfield, C.M., Pitt, M.L.M. 2002. Comparative efficacyand immunogenicity of Q fever chloroform:methanol residue [CMR] andphase I cellular [Q-Vax] vaccines in cynomolgus monkeys challengedby aerosol. Vaccine, 20 [19-20], pp. 2623-2634.
12. Williams, JC, Peacock, MG, Waag, DM, Kent, G., England, M.J.,Nelson, G., Stephenson, E.H. 1992. Vaccines against coxiellosis andQ fever: Development of a chloroform:methanol residue subunit ofphase I Coxiella burnetii for the immunization of animals. Annalsof the New York Academy of Sciences, 653, pp. 88-111.
13. Zhang YX, Zhi N, Yu SR, Li QJ, Yu GQ, Zhang X. 1994. Protectiveimmunity induced by 67 k outer membrane protein of phase I Coxiellaburnetii in mice and guinea pigs. Acat Virol. 38:327-332.
14. Tyczka J, Eberling S, Baljer G. 2005. Immunization experimentswith recombinant Coxiella burnetii proteins in a murine infectionmodel. Ann N Y Acad Sci 1063:143-148.
15. Seshadri R, Paulsen IT, Eisen JA, Read TD, Nelson KE, NelsonWC, Ward NL, Tettelin H, Davidsen TM, Beanan MJ, Deboy RT Real Time (Real Time),Daugherty SC, Brinkac LM, Madupu R, Dodson RJ, Khouri HM, Lee KH,Carty HA, Scanlan D, Heinzen RA, Thompson HA, Samuel JE, Fraser CM,Heidelberg JF. 2003. Complete genome sequence of the Q-feverpathogen Coxiella burnetii. PNAS 100: 5455-5460.